Mediante real cédula, el 20 de enero de 1503, se creó en Sevilla la Casa de Contratación, organismo rector del comercio peninsular con las Indias. Contó inicialmente con un tesorero, un factor y un escribano-contador para controlar el movimiento de personas y bienes hacia las nuevas tierras. Según las ordenanzas dadas en Alcalá de Henares en 1503, el factor se encargaba de la negociación de los artículos provenientes de los territorios descubiertos y era una especie de gerente de la empresa comercial americana. El tesorero recibía "todas las cosas e mercaderías e mantenimientos e dineros e otras cualquier cosas que hubiere o vinieren a la dicha casa", mientras el contador-escribano debía reflejar en los libros "todas las cosas que el dicho tesorero recibiere y las que fueren a su cargo de cobrar... y asimismo todas las cosas que el dicho factor despachare e hiciere a la dicha negociación".
	Entre otras misiones los funcionarios tendrían cuidado de que no faltasen las mercancías necesarias en las expediciones a Indias, concederían licencias para zarpar, nombrarían a los capitanes de las embarcaciones fijándoles sus obligaciones y recibirían las riquezas indianas como perlas, oro y plata.
	A partir de ese momento todo el comercio de exportación e importación con América quedaría centralizado en Sevilla. Asimismo, la Casa de la Contratación fiscalizaría todas las embarcaciones con destino a las colonias o procedentes de ellas que, necesariamente, debían zarpar o rendir viaje en la capital sevillana con el objeto de facilitar dicho control. La elección de Sevilla como sede de la Casa de Contratación está relacionada con la designación del puerto de Guadalquivir como único punto para las mutuas transacciones entre la península y las Indias. Las favorables condiciones de la capital hispalense -centro neurálgico de la región andaluza-, su activa población donde pululaban hombres de negocios de distintas nacionalidades (genoveses muchos de ellos), la tradición marinera y mercantil proyectada en navegaciones por el Atlántico y las costas africanas, la seguridad de un puerto interior resguardado de posibles ataques de piratas berberiscos, entre otras razones, la convirtieron en el principal lazo de unión entre España y sus posesiones de ultramar.