En febrero de 1519 salió de La Habana una empresa de rescate con destino a las remotas tierras del Yucatán. Se trataba de la tercera expedición enviada desde Cuba por su ambicioso gobernador Diego de Velázquez, quien pretendía obtener oro de las regiones aún escasamente exploradas. Al mando del grupo de españoles iba un joven capitán de Extremadura y hombre de confianza del gobernador: se llamaba Hernán Cortés. Desde el mismo momento en que arribaron a la región donde se ubican actualmente los puertos de San Juan de Ulúa y Veracruz, Cortés demostró excepcionales dotes de mando y habilidades para captar la compleja realidad del mundo indígena en México. Asimismo, resolvió inmediatamente romper con Velázquez y proceder en adelante en nombre propio y de su hueste. Ello se materializó en el hundimiento de sus barcos, acto que simbolizaba que no habría vuelta atrás.
La hueste encabezada por Cortés estaba conformada por unos 600 hombres que se dirigieron hacia el interior, atraídos por la capital totonaca, llamada Cempoala. Allí fueron bien recibidos por el denominado "cacique gordo", quien les brindó alojamiento y comida y proporcionó noticias acerca del pujante imperio azteca con su bullante capital Tenochtitlán. De mucha ayuda resultó también una mujer, la Malinche o doña Marina, que Cortés había recibido de parte de algunos amistosos indígenas de la zona costera. Transformada en su amante, Malinche sirvió a Cortés como intérprete y consejera política en su calidad de conocedora de la mentalidad indígena mesoamericana. De esa manera, los españoles contaron desde un comienzo con valiosa información sobre las relaciones políticas que imperaban entre los diversos pueblos que habitaban la meseta del Valle de México y estaban sometidos a los tributos aztecas.
En la mente de Cortés cobró fuerza una idea: avanzar a la capital azteca y apoderarse de sus riquezas. Con ese fin, se dirigió primero al enclave independiente de Tlaxcala y luego de derrotar la resistencia logró la alianza estratégica con estos y otros enemigos de los aztecas. A partir de entonces, el poderío español se vio incrementado por los indios amigos, quienes resultaron decisivos a lo largo del proceso de conquista en México. Tras un accidentado camino, donde se registraron también sangrientas matanzas como la de Cholula, los españoles contemplaron boquiabiertos la impresionante vista de Tenochtitlán. Era el 8 de noviembre de 1519.
Si bien los hispanos fueron muy bien recibidos por el huey tlatoani azteca Moctezuma II, quien pensó que se trataba de seres de otra naturaleza o teúles, la convivencia pacífica no duró mucho tiempo. Una feroz matanza perpetrada por los españoles en el Templo Mayor azteca, seguida de la llamada "Noche Triste", culminó en la huida de Cortés y sus hombres de Tenochtitlán en julio de 1520.
Desde entonces, Cortés inició una etapa de preparación militar para conquistar definitivamente la capital azteca, etapa que se extendió por casi un año. Desde el estado amigo de Tlaxcala los peninsulares prepararon la ofensiva, construyendo trece bergantines que fueron trasladados por piezas hasta Texcoco a orillas del lago, donde se les colocó las piezas de artillería. Además se adiestró a guerreros tlaxcaltecas en los métodos de lucha españoles y se reforzó la hueste con contingentes provenientes de Cuba.
El ataque sobre Tenochtitlán se inició con la destrucción de los poblados cercanos y prosiguió con el sitio de la ciudad que duró 75 días. Las enfermedades, la falta de agua (pues los españoles habían cortado el principal acueducto), de comidas, el hacinamiento y la lucha continua vencieron la resistencia azteca encabezada por Cuauhtémoc. El 13 de agosto de 1521, el imperio azteca quedó sometido a Cortés.