Los territorios mayas pasaron a formar parte del virreinato de Nueva España con capital en ciudad de México. Los principales centros urbanos nacieron en los lugares de mayor concentración indígena, tales como ciudad de Guatemala (1524), trasladada en 1527 al valle de Almolonga; Mérida (1542), hasta el día hoy la ciudad más importante del Yucatán; Valladolid (1542) y Salamanca de Bacalar en la costa del Caribe. Los nativos de estas regiones fueron empleados como mano de obra, facilitando la permanencia de los españoles, quienes en otros lugares se encontraron con masivas fugas de los indígenas hacia zonas más inhóspitas.

La explotación económica del área maya se concentró mayoritariamente en el Yucatán. Allí abundaba el palo tintóreo, denominado luego palo Campeche por su lugar de origen, y producciones nativas de cera y henequén. Posteriormente, durante la segunda mitad del siglo XVI, se introdujeron cultivos como el azúcar, el cacao y se desarrolló la industria textil, basada en técnicas y diseños ancestrales mayas. El prestigio de los tejidos mayas con su amplio colorido se mantiene hasta el día de hoy, como puente invisible entre los antepasados y los sobrevivientes mayas en el mundo actual.