La degeneración discal está determinada por distintos mecanismos como la disminución de la nutrición y senescencia celular, lo cual produce una disminución de los proteoglicanos y macromoléculas, modificación de las proteínas de la matriz, aumento de la actividad enzimática degradativa y acumulación de productos de degradación. Los factores que influyen en el inicio y progresión de la degeneración discal son la demanda física, la inmovilización, la vibración, las deformidades espinales, el tabaco, las enfermedades vasculares y la diabetes Mellitus. La degeneración discal lleva finalmente a la falla de este por fatiga de la matriz.

En el tercio externo del anillo fibroso del disco intervertebral existen finas terminaciones nerviosas, provenientes de ramas del nervio sinuvertebral, y de los ramos grises comunicantes, que intervienen en la génesis del dolor lumbar en numerosas situaciones clínicas (degeneración del disco intervertebral, ruptura del anillo fibroso, protrusión del núcleo pulposo, etc.). Existe una considerable sobreposición de las ramas ascendentes y descendentes de estos nervios. Así, por ejemplo, si hay degeneración de un disco a cierto nivel, el dolor puede ser referido a los niveles adyacentes por esta sobreposición, haciendo que la localización del dolor sea difícil.

La cercana proximidad anatómica del disco intervertebral al ganglio espinal, da sustrato a una manera indirecta de producir dolor frente a patología intradiscal. La elaboración de neuropéptidos irritantes y prostaglandinas puede resultar en sensibilización o estimulación de las neuronal del ganglio espinal.

La naturaleza del dolor asociado con la ruptura interna del disco intervertebral no está bien aclarada. Se cree que la rupturas del anillo fibroso exponen a las finas terminaciones nerviosas de la capa más externa del anillo a estímulos químicos (pH ácido, neuropéptidos y citoquinas elaborados en el núcleo pulposo) y mecánicos (distensión y deformación del anillo fibroso degenerado, por protrusión del núcleo pulposo).

El dolor puede ser generado tanto por compresión del ganglio dorsal y de la raíz, como por la acción de interleukinas, fosfolipasa A2 y óxido nítrico que directamente o a través de la producción de prostaglandinas son liberados a partir del núcleo pulposo y anillo fibroso, al producirse la ruptura de este último herniado. Tanto el estímulo compresivo como los mediadores químicos sensibilizan e irritan el ganglio dorsal y las vías aferentes, generando dolor, local o irradiado, debilidad o parestesias de la extremidad comprometida.

Otra causa mecánica de dolor es la vibración, que provoca cambios neurológicos y ultra estructurales en las neuronas del ganglio dorsal. Datos epidemiológicos han asociado la vibración de todo el cuerpo (como la experimentada por los conductores de camiones y buses, operadores de equipo pesado y pilotos) como causa de cambios en las concentraciones de neuropéptidos en el ganglio espinal, cambios degenerativos y dolor lumbar crónico.

Las articulaciones sinoviales presentan una doble inervación: nervios articulares primarios, que son ramas independientes de los grandes nervios periféricos y que inervan específicamente la cápsula articular y los ligamentos, y los nervios articulares accesorios, que llegan a la articulación después de pasar a través de los tejidos musculares y cutáneos a los cuales dan inervación. Ambos tipos de nervios poseen fibras nerviosas propioceptivas y nociceptivas.Estas últimas responden tanto a estímulos mecánicos (inestabilidad ligamentosa, distensión de la cápsula, trauma directo) o químicos.

Anteriormente se creía que la sinovial era un tejido relativamente insensible. Investigaciones posteriores han demostrado que existen numerosas fibras de pequeño diámetro, que contienen numerosos neuropéptidos que producen sensibilización de los nervios, los cuales comienzan a descargar frente a estímulos previamente inocuos, incluyendo movimientos articulares. La irritación de la sinovial resulta en edema e hipertrofia, lo que causará distensión y distorsión de la cápsula. Cualquier movimiento articular incrementa la tensión de la cápsula y mecánicamente distorsiona los tejidos inflamados.

El dolor de causa ósea puede ser producido por microfracturas, inflamación del periostio, distorsión por tumor o infección, congestión vascular e isquemia.

En la fractura vertebral, el dolor es inicialmente producido por la distorsión o ruptura de las fibras nerviosas intramedulares, por la ruptura o tensión de receptores periostales, o por injuria y presión sobre los receptores de los músculos y tejidos de sostén sobre la fractura. Los tejidos dañados liberan mediadores químicos que sensibilizan los nociceptores, alteran la permeabilidad vascular y median la llegada de células inflamatorias.