Las drogas ejercen efectos reforzadores positivos que involucran diversos sistemas neuronales que convergen sobre otros sistemas que representan blancos comunes ubicados en el cerebro anterior basal.

El cerebro medio y el cerebro anterior se les considera involucrados a conductas motivadas debido a los efectos que se presentan por manipulaciones experimentales del haz medial del cerebro anterior. A través de esa vía se establecen conexiones representadas por axones que suben y bajan, gran parte de los cuales son de naturaleza monoaminérgica. Este haz se relacionaría con el mecanismo de recompensa que se activa por estimulación cerebral o por la influencia de substancias endógenas. Los estudios de adicción han llevado a una mejor comprensión de los componentes neuroanatómicos y neuroquímicos de este sistema.

Entre los principales componentes del sistema de recompensa se consideran: el área tegmental ventral, el cerebro anterior basal (núcleo acumbens, tubérculo olfatorio, corteza frontal y amígdala). La conexión dopaminérgica entre el área tegmental ventral y el cerebro anterior basal es el llamado sistema dopaminéregico mesolímbico. Sin embargo, se acepta que, además, pueden participar otros sistemas como los péptidos opiáceos, sistemas GABAérgicos, serotoninérgicos, los cuales también interactúan en el área tegmental ventral y en el cerebro anterior. Hasta hace poco, se han considerado sesparadamente desde el punto de vista funcional al sistema dopaminérgico nigroestratal y al sistema mesolímbico. En la actualidad algunos autores consideran que forman parte de un sistema único, el llamado sistema mesotelencefálico. Dentro de él, las neuronas dopaminérgicas que proyectan desde el área tegmental ventral al núcleo acumbens serían las más involucradas con los efectos de la autoestimulación cerebral (y con el efecto de drogas?)

De acuerdo a este modelo se interpretan los efecto de la cocaina y de la anfetamina (estimulantes psicomotores), de supresión de la fatiga, del hambre e inducción de euforia.

En los animales estas drogas aumentan la actividad motora, disminuyen la ingestión de alimentos, aumentan la conducta operant (de estimulación psicomotora), aumentan las respuestas condicionadas y producen preferencias por lugares. Estas drogas aumentan la disponibilidad de monoaminas a nivel sináptico, de noradrenalina, de dopamina y de serotonina, principalmente, mediante bloqueo de su recaptación.

Sin embargo, el efecto reforzador agudo de esas drogas depende críticamente de la dopamina y más específicamente del sistema mesolímbico. La especificidad de este efecto de la dopamina se ha deducido de experimentos en que destruye con 6-hidroxidopamina los terminales nerviosos de ese sistema lo cual provoca una disminución de la conducta de autoestimulación por autoadministración de, por ejemplo, la cocaina.

Los sitios específicos sobre los cuales ejercería su efecto la cocaina corresponden a subrregiones específicas como la cubierta (shell) en el núcleo acumbens y el núcleo central de la amígdala.

Otras drogas estudiadas por autoadministración venosa son algunos opiáceos.Cuando se les administra en condiciones de libre acceso limitado, las ratas y los primates mantienen un nivel constante de ingestión diaria, sin desarrollar signos de dependencia física. Los efectos reforzadores de los opiáceos parecen ejercerse a través de los receptores del subtipo m(mu) y las regiones comprometidas serían el área tegmental ventral o la región del núcleo acumbens. Los efectos de los opiáceos en esas regiones serían sólo parcialmente modificados por la dopamina.

Otra droga de efectos estimulantes, antiestrés y antifatiga es la nicotina. Ella actúa sobre los receptores nicotínicos ubicados en el sistema dopaminérgico mesolímbico y/o en los sitemas de opiáceos endógenos.