Experimentos de lesión electrolítica bilateral hechos en la región ventromedial del hipotálamo de la rata provocan hiperfagia y obesidad. Lesiones en el hipotálamo ventrolateral provocan afagia llegando a producir la muerte por ayuno. Estos hallazgos experimentales fueron la base de la hipótesis de la existencia en el hipotálamo de un centro dual, de la saciedad y del apetito, que controlarían el comer.

Estos resultados fueron reproducidos en muchos laboratorios de investigación. Sin embargo, otros datos experimentales relacionados con estos modelos de estudio impulsaron a una reevaluación y reinterprestación de los resultados iniciales.

En los animales con lesiones en el hipotálamo ventromedial se observó, además de la hiperfagia, una disminución del tono simpático y un aumento del tono parasimpático y de los reflejos vagales, por ejemplo, elevadas concentraciones de insulina plasmática. Sin embargo, esas lesiones no provocaban pérdida de la saciedad pero sí cambios en la función gastroinestinal y, en los lipocitos del tejido graso, desplazamiento en el equilibrio entre la lipogénesis y la lipolisis hacia la lipogénesis. El cambio fundamental que presenta estos animales es un aumento del tono vagal, que se traduce en un aumento en la secreción de insula, elemento clave en la regulación de moléculas energéticas como la glucosa.

Los animales con lesión en el hipotálamo ventrolateral, que presentan una disminución del tono parasimpático, además de demostrar afagia muestran adipsia (no beben), akinesia (dificultad para iniciar movimientos) y confusión sensorial (responden a variados estímulos, por pérdida de especificidad). Es decir, estos animales se asemejan a pacientes humanos que sufren la enfermedad de Parkinson y en los cuales hay déficit del neurotransmisor dopamina.

Esos estudios y otras investigaciones demostraron que no era el hipotálamo sino que el tronco cerebral, en el núcleo del tracto solitario y del área postrema, donde se ubican las neuronas que ejercen el control sobre la ingestión de alimentos.

Aunque todavía no se conocen los mecanismos que controlan la ingestión de alimentos se acepta que además de la insulina y de la dopamina, otras moléculas estarían involucradas. Entre ellas se han estudiado con mayor intensidad los neuropéptidos ocitocina, tirosina (NPY), opiáceos, la colecistoquinina, la galanina, el péptido-1 semejante al glucagón.