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El sistema serotoninérgico se origina en los núcleos que constituyen una amplia red organizada en el tallo cerebral. Se les denomina núcleos rafé y constituyen el sistema del rafé. Hay definidos 9 núcleos rafé (palidus(B1), obscuro (B2), paragigantus celularis (B3), magnus (B4), pontis (B5), dorsalis (B6,B7), centralis superior (B8), tegmental reticular del puente (B9). Algunos de ellos (magnus, palidus y obscurus) proyectan sus axones hacia la médula espinal donde inrvan neuronas motoras y sensoriales.
Las neuronas de núcleos del cerebro medio y de la parte alta del puente, inervan a la corteza cerebral, al cuerpo estriado, a estructuras del sistema límbico, al tubérculo olfatorio, al hipocampo, al diencéfalo.
Los efectos de los terminales serotoninérgicos pueden ser excitadores (sobre neuronas motoras de la médula) o inhibidores (de las fibras nociceptivas que entran a la médula).