Las primeras noticias sobre la existencia del fabuloso reino del Pirú, llegaron a oídas de los españoles asentados en Castilla de Oro desde comienzos del siglo XVI. Las autoridades de dicha gobernación Pedrarias Dávila y Pedro de los Ríos enviaron expediciones de reconocimiento al Pacífico sur a partir de la década de 1520. Entre todas ellas, sobresalieron las que realizó una sociedad compuesta por dos veteranos soldados: Diego de Almagro y Francisco Pizarro. En su tercer viaje a la América del Sur Pizarro desembarcó cerca de la localidad de Tumbez (1532), que formaba parte del Tahuantinsuyo inca.

En Tumbez, Pizarro no encontró las facilidades que había tenido Cortés en México; no hubo regalos ni emisarios ni espontáneas muestras de amistad, pero sí halló un camino que conducía hacia la sierra. Los españoles siguieron avanzando hasta enterarse de la cercana presencia del Sapa Inca Atahualpa en los baños de Cajamarca. Un total de 168 hombres penetraron en el poblado de Cajamarca en noviembre de 1532, donde se produciría el primer encuentro entre Atahualpa y Pizarro.

A la sazón, Atahualpa se encontraba en esta región descansando de las duras campañas que había sostenido contra su hermanastro Huáscar por la sucesión al máximo cargo del Tahuantinsuyo. Victorioso, Atahualpa era agasajado por el señor de Chincha, pero sus generales estaban en distintas regiones del imperio imponiendo el nuevo orden. La presencia de una avanzada de españoles, al mando de Hernando de Soto, lo sorprendió en estas circunstancias y accedió a concurrir a una entrevista con Pizarro en la plaza de Cajamarca.

La entrevista era un ardid tramado por Pizarro para apresar al Inca. En efecto, cuando Atahualpa llegó a la plaza al frente de su ejército desarmado y con la intención de negociar con Pizarro de acuerdo con la lógica bélica inca, fue atacado por sorpresa por la hueste oculta en los alrededores. Así se produjo el denominado desbande de Cajamarca que culminó en la prisión del Inca y su posterior ejecución. Este hecho desconcertó por completo a la clase dirigente del Tahuantinsuyo, cuya capacidad de respuesta fue mínima. Los peninsulares, en cambio, reforzados con un contingente arribado al mando de Almagro, tomaron raudamente el camino al Cuzco.

El avance fue rápido y en noviembre de 1533 la hueste hispana se encontró a las puertas de la capital del Tahuantinsuyo, Cuzco. La derrota y muerte de Atahualpa y el rencor de los cuzqueños hacia el Inca ejecutado permitieron que los españoles ingresaran a la ciudad sin oposición. Incluso, fueron recibidos por Manco II, quien se convirtió en Sapa Inca con el beneplácito de los recién llegados. La débil resistencia al mando del general Quisquis no pudo impedir el ascenso de Manco II ni la consolidación de la presencia española en la región.

Pronto, Manco Inca II se dio cuenta que sólo era utilizado por los invasores para controlar a la población indígena. Ello, sumado a problemas personales con los hermanos Pizarro quienes en el fondo no respetaban su alta jerarquía, contribuyó a un cambio de actitud. Secretamente Manco inició los preparativos para salir del Cuzco e iniciar un levantamiento contra los españoles. A comienzos de 1536 estalló el alzamiento,, aprovechando la partida de una expedición encabezada por Almagro hacia Chile. Así, el poder en el Perú quedaría exclusivamente en manos de los españoles.